Vergiss die Angst – auf Zellebene

Der surrende Bohrer beim Zahnarzt, ein Hundebiss, die Fäuste eines gewalttätigen Familienmitglieds, entsetzliche Bilder eines miterlebten Unfalls: Das Gefühl der Angst aus diesen und anderen Situationen findet auf vielen Wegen in unseren Kopf. Einmal dort angekommen, hinterlässt das Gefühl Spuren im Gehirn, verändert die Anordnung von Nervenzellen und die Funktion von Netzwerken. Auf der Suche nach neuen Therapien für Angststörungen lernen Forscher, diese Spuren zu lesen und sie teilweise wieder auszuradieren.

Was die Furcht mit Nervenzellen macht, lässt sich besonders gut in Experimenten studieren, bei denen Wissenschaftler Mäusen das Fürchten beibringen: Den Mäusen werden Töné vorgespielt, begleitet von elektrischen Reizen, die zwar unangenehm sind, aber nicht verletzend. Hört eine derart trainierte Maus später nur den Ton, wird sie trotzdem vor Angst kurz stocksteif – ein Paradebeispiel für eine klassische Konditionierung. Im Gehirn einer derart gepiesackten Maus verändern sich die Verknüpfungen der Nervenzellen in einem Netzwerk, an dem unter anderem das limbische System mit Hippocampus und Amygdala sowie der präfrontale Cortex samt Gyrus cinguli beteiligt sind. Der Hippocampus zum Beispiel ist für die Speicherung neuer Erinnerungen zuständig ist. Und so wachsen dort innerhalb weniger Stunden nach dem Erleben der unangenehmen Paarung von Ton und Elektroschock auf den Fortsätzen der Nervenzellen gewisse Ausstülpungen. An diesen so genannten Dornen können sich neue synaptische Kontakte bilden.

Nach einigen Wochen ist von der Synapsenverdichtung im Hippocampus allerdings nichts mehr zu sehen, wenn man in mit Silbernitrat eingefärbten Gehirnschnitten die Dornen zählt (Kampf um die Neuronendoktrin). Dabei haben die Mäuse die Lektion keineswegs vergessen. Beim Erklingen des Tons erstarren sie nach wie vor. Doch die Spuren der Erinnerungen sind in andere Gehirnregionen gewandert, etwa in den Gyrus cinguli. Diese Hirnregion spielt eine wichtige Rolle bei der langfristigen Speicherung von Gedächtnisinhalten und bei der Regulierung von Aufmerksamkeit und Affekten. Dort bleibt die Zahl der Dornen noch Wochen nach dem Lernvorgang erhöht.

Wie genau die Plastizität der Dornen im Hippocampus und Gyrus cinguli mit dem Lernen und Vergessen von Angst zusammenhängt, untersucht derzeit die Pharmakologin Rohini Kuner von der Universität Heidelberg (zur Webseite). Sie vermutet, dass dabei Semaphorine eine wichtige Rolle spielen: Moleküle, die Nervenzellen während der Embryonalentwicklung zeigen, wo entlang sie wachsen sollen, und die auch das Wachstum von Dornen stimulieren können. Semaphorine und ihre Rezeptoren, die Plexine, reichern sich nach der Geburt im Hippocampus und Gyrus cinguli an. Kuner hat die Produktion von Plexinen in diesen Gehirnregionen bei Mäusen dann nach der Geburt ausgeschaltet. Daraufhin hatten die Tiere nach der Konditionierung mit dem elektrischen Reiz weniger Angst vor dem Ton und sie hatten zumindest in sezierten Hirnschnitten auch weniger Dornen als Mäuse mit einer normalen Menge an Plexin-​Rezeptoren. Details zu diesen Ergebnissen sind bei Redaktionsschluss im September 2014 noch nicht publiziert. Als Nächstes will Kuner mithilfe eines Multiphotonenmikroskops, das Blicke in den Gyrus cinguli der lebendigen Maus erlaubt, die Dynamik der Dornen beim Lernen und Vergessen von Angst live verfolgen.

Forscher hoffen darauf, mit einem besseren Verständnis davon, wo und wann genau synaptische Plastizität die Angst im Gehirn verankert, auch effektivere Methoden zu entwickeln, um diese Anker wieder zu lösen. Aus der Amygdala, die als eines der Hauptzentren für die Bewertung und emotionale Einordnung möglicher Gefahren ebenfalls eine Rolle bei der Verfestigung der Angst spielt, gibt es hierzu bereits Erfolgsmeldungen. In den Stunden und Tagen nach dem Elektroschock steigt an den postsynaptischen Membranen von Neuronen in der lateralen Amygdala die Zahl der so genannten AMPA-​Rezeptoren an, die für eine effektive Signalübertragung an der Synapse wichtig sind. Unter Beteiligung komplexer molekularer Kaskaden entsteht in einigen dieser Zellen ein Muster von Genaktivität, das die Synapsen dauerhaft aktiver feuern lässt. So wird die Angst langfristig verankert.

Will man der Maus nun beibringen, dass sie den Ton nicht mehr zu fürchten braucht, ist ein Extinktionstraining (Extinktion: Umlernen lernen) nötig: Dabei wird das zuvor Gelernte nicht vergessen oder ausgelöscht, sondern etwas Neues gelernt: „Der Ton macht keine Angst.“ Dieser neue Gedächtnisinhalt konkurriert dann mit dem alten Gedächtnisinhalt: „Der Ton macht Angst.“ Um die ängstliche Reaktion zu verlernen, spielt man dem Versuchstier immer wieder einen Ton vor – aber ohne elektrischen Reiz. Das Umlernen funktioniert noch besser, wenn die Erinnerung zuvor durch einmaliges Vorspielen des ursprünglich angstauslösenden Tons frisch abgerufen wird. Dieses einmalige Vorspielen scheint die Spuren der Erinnerung zu labilisieren. Die molekularen Kaskaden, die an der ursprünglichen Kodierung der Erinnerung beteiligt waren, werden wieder aktiv; das Erinnerte muss wohl erneut verfestigt werden. Wird nun in diesem Zeitfenster ein Extinktionstraining durchgeführt, kann der Erfolg mitunter durchschlagend sein und die Angst-​Erinnerung dauerhaft vergessen werden. Dabei nimmt die zuvor angestiegene Zahl der AMPA-​Rezeptoren wieder ab.

Noch besser funktioniert das Vergessen mithilfe des Antibiotikums D-​Cycloserin (DCS), das auch NMDA-​Rezeptoren in der Zellmembran aktiviert: Diese Rezeptoren spielen ebenso wie die AMPA-​Rezeptoren eine Rolle bei Lernprozessen. Wird das Präparat rechtzeitig vor einem Extinktionstraining verabreicht, wird das Mengenverhältnis der beiden Rezeptoren zugunsten von NMDA verschoben – und so wird der neue Gedächtnisinhalt schneller gelernt. Auch beim Menschen verbessert die Gabe von DCS den Erfolg einer Expositionstherapie, einer Art des Extinktionstrainings.

Mehr Wissen um die Veränderungen auf Zellebene könnte auch dabei helfen, Ängste dauerhaft auszulöschen. Rückfälle sind bislang häufig – wenn das Verlernen langfristig misslingt, sprechen Experten vom Renewal-​Effekt (Wenn Verlernen misslingt), der Erneuerung. Rückfälle deuten darauf hin, dass der Prozess des Umlernens eher neue, beruhigende Gedächtnisinhalte schafft. Diese stehen mit den alten Spuren der Angst eher im Wettbewerb, statt die alten Spuren der Angst wirklich auszulöschen.

Doch in einer Untersuchung der zellulären Veränderungen im präfrontalen Cortex zeigte sich, dass es manchmal eben doch klappt, ein Verhalten zu löschen. Dabei integriert ein Teil des präfrontalen Cortex als Assoziationszentrum aktuelle sensorische Signale unter anderem mit Gedächtnisinhalten und emotionalen Bewertungen aus Amygdala und Hippocampus und spielt so eine wichtige Rolle bei ihrer Neubewertung. Im Zuge der üblichen Konditionierung mit Tönen und Elektroschocks nimmt die Zahl der Dornen im präfrontalen Cortex zuvor ab. Nach einem Extinktionstraining wachsen sie jedoch genau in den zuvor vom Schwund betroffenen Regionen wieder nach. Dass die morphologischen Veränderungen in denselben Zellen stattfinden, deutet darauf hin, dass die Spuren der Angst zumindest in einem winzigen, sehr speziellen Teil des präfrontalen Cortex wirklich ausradiert werden – und nicht nur durch die im Extinktionstraining neu erlernte, harmlosere Assoziation überlagert werden.

Sogar besonders hartnäckige Angst-​Erinnerungen könnten gelöscht werden, wenn es nur gelänge, Plastizität auch bei schon seit langer Zeit eingegrabenen Erinnerungen wieder herzustellen. Liegt das Trauma schon lange zurück, zeigt normales Extinktionstraining nur selten Erfolg. Das liegt unter anderem daran, dass die Gene der für neuronale Plastizität benötigten Moleküle dauerhaft abgeschaltet werden. Sogenannte Histon-​Deacetylase-​Inhibitoren können die Struktur des Genoms allerdings so verändern, dass diese Gene wieder abgelesen werden. So gelang es 2014 im Mausmodell, auch schon seit Langem verfestigte Angsterinnerungen auszulöschen. Die Synapsen im Hippocampus wurden dichter, also wird neuronale Plastizität wieder möglich – und so verlernten die Mäuse im Training ihre Furcht.

Bevor Histon-​Deacetylasen-​Inhibitoren zur Behandlung von Angststörungen eingesetzt werden könnten, sind Studien am Menschen abzuwarten. Experten weisen darauf hin: Diese Inhibitoren sind meist zu unspezifisch und auch toxisch; zumal noch unklar ist, ob nicht auch andere Lerninhalte mitgelöscht würden, die gar nicht gelöscht werden sollten.

Ein anderes potenzielles Angst-​Therapeutikum hingegen kann eine lange menschliche Nutzungsgeschichte vorweisen. THC, der Hauptwirkstoff von Cannabis, sorgt nicht nur dafür, dass Kiffer so entspannt wirken, sondern er hilft offenbar auch Menschen mit posttraumatischer Belastungsstörung. Diese Patienten scheitern oft daran, den neuen Gedächtnisinhalt, den sie im Extinktionstraining lernen, zu speichern (PTBS: Wie sich Traumata verlernen lassen). THC scheint die Plastizität im Hippocampus und präfrontalen Cortex, die dafür besonders benötigt wird, anzukurbeln: Bei Probanden, die vor einem Extinktionstraining eine Kapsel mit THC geschluckt hatten, wurden diese Hirnregionen stärker aktiviert, wenn sie sich später an das im Training Gelernte erinnern sollten. Allerdings: Diese Menschen spürten genauso viel Angst wie jene Versuchsteilnehmer, die zur Kontrolle nur ein Scheinpräparat bekommen hatten. Deswegen macht ein Joint keinen Sinn. Zumal Joints ihrerseits auch Panikattacken auslösen können und somit nur neue Angst.

zum Weiterlesen:

• Gräff, J et al.: Epigenetic Priming of Memory Updating during Reconsolidation to Attenuate Remote Fear Memories. Cell 156, 261 – 276, 2014 (zum Abstract).
• Rabinak, CA et al.: Cannabinoid modulation of prefrontal-​limbic activation during fear extinction learning and recall in humans. Neurobiol Learn Mem. 113:125 – 34, 2014 (zum Abstract).
• Lai, CS et al.: Opposite effects of fear conditioning and extinction on dendritic spine remodelling. Nature, 483(7387):87 – 91, 2012 (zum Abstract).
• Restivo, L et al.: The formation of recent and remote memory is associated with time-​dependent formation of dendritic spines in the hippocampus and anterior cingulate cortex. Journal of Neuroscience, 29(25):8206 – 14, 2009 (zum Artikel).
• Clem, RL & Huganir, RL et al.: Calcium-​Permeable AMPA Receptor Dynamics Mediate Fear Memory Erasure. Science, 313, 1402, 2006 (zum Artikel).