Kinderdemenz NCL: Tödlicher Zellabfall

Grafik: MW

Hinter der harmlos klingenden Bezeichnung „NCL“ verbergen sich mehrere seltene Demenzerkrankungen im Kindesalter. Sie rauben betroffenen Kindern Stück für Stück alle Fähigkeiten und schließlich auch das Leben. Eine Heilung gibt es derzeit nicht.

Wissenschaftliche Betreuung: Alfried Kohlschütter

Veröffentlicht: 26.02.2015

Das Wichtigste in Kürze
  • Hinter der Bezeichnung NCL verbirgt sich eine Reihe von genetisch bedingten neurodegenerativen Erkrankungen bei Kindern. Zusätzlich existiert eine Form, die erst im Erwachsenenalter ausbricht.
  • Traditionell teilt man die NCL-Formen nach dem Erkrankungsalter ein. Genetisch sind sie jedoch noch vielfältiger: 14 Gendefekte sind bekannt, die zur NCL führen. Wahrscheinlich existieren sogar noch mehr.
  • NCL ist unheilbar. Ärzte können lediglich versuchen, die Lebensqualität der Kinder zu verbessern und zusätzliche Leiden zu verhindern.
  • Mehr Hoffnung besteht derzeit für die im Kleinkindalter beginnende Form der NCL. Hier könnte eine Enzymersatztherapie, bei der ein künstlich hergestelltes Enzym in die Gehirnflüssigkeit gegeben wird, die Krankheit möglicherweise zum Stillstand bringen.
  • Bei der im Schulalter ausbrechenden NCL zeichnet sich ab, dass möglicherweise biochemische Gemeinsamkeiten mit der Alzheimer-Demenz existieren. Das könnte die NCL-Forschung und vor allem die Forschungsfinanzierung beflügeln.

Gen

Gen/-/gene

Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.

Neurodegeneration

Neurodegeneration/-/neurodegeneration

Sammelbegriff für Krankheiten, in deren Verlauf Nervenzellen sukzessive ihre Struktur oder Funktion verlieren, bis sie teilweise sogar daran zugrunde gehen. Vielfach sind falsch gefaltete Proteine der Auslöser – wie etwa bestimmte Formen der Eiweiße Beta-​Amyloid und Tau im Falle von Alzheimer. Bei anderen Krankheiten, beispielsweise bei Parkinson oder Chorea Huntington, werden Proteine innerhalb der Neurone nicht richtig abgebaut. In der Folge lagern sich dort toxische Aggregate ab, was zu den jeweiligen Krankheitserscheinungen führt. Während Chorea Huntington eindeutig genetisch bedingt ist, scheint es bei Parkinson und Alzheimer allenfalls bestimmte Ausprägungsformen von Genen zu geben, welche ihre Entstehung begünstigen. Keine dieser neurodegenerativen Erkrankungen kann bisher geheilt werden.

Gemeinsam gegen Kinderdemenz

Frank Husemann, der Vater von Tim, wollte nicht tatenlos dabei zusehen, wie das Leben auf grausame Weise Tag für Tag von seinem Kind genommen wird. Daher gründete er 2002 die NCL-Stiftung (National Contest for Life). Ziel der Stiftung ist es, die Öffentlichkeit über die Existenz der Krankheit aufzuklären und die Forschung zu fördern, insbesondere im Bereich der juvenilen NCL. Dazu initiiert die NCL-Stiftung Forschungsprogramme und fördert nationale und internationale Forschungsprojekte durch Stipendien. Darüber hinaus engagiert sich die Stiftung für die Fortbildung von Ärzten. Möglich wird die Arbeit der Stiftung durch Spenden.

Kinderdemenz
  • Nur eines von 30.000 Kindern erkrankt an einer Form von NCL. Bei der juvenilen NCL, Tims Variante, ist es eines von 100.000 Kindern. Deutschlandweit sind rund 400 Kinder von einer Form von NCL betroffen, weltweit gesehen rund 50.000. NCL ist genetisch sehr vielfältig und wird traditionell nach dem Erkrankungsalter eingeteilt, heute nach den betroffenen Genen.
  • Kongenitale oder angeborene NCL: Die Kinder sind bereits ab der Geburt eindeutig krank. Eine gestörte Hirnentwicklung und Krampfanfälle fallen häufig schon während der Schwangerschaft auf. Die Krankheit schreitet sehr schnell fort und führt innerhalb von wenigen Wochen zum Tod.
  • Infantile NCL: Erste Krankheitsanzeichen treten meist im Alter von 10 bis 18 Monaten auf. Man beobachtet zunächst einen Stillstand und schließlich einen Rückschritt in der psychomotorischen Entwicklung. Das Gehirn schrumpft zusehends. Die Betroffenen sterben im frühen Kindesalter.
  • Spätinfantile NCL: Im Alter von zwei bis drei Jahren fallen verzögerte Sprachentwicklung, schlechte Bewegungskoordination und Entwicklungsrückschritte auf. Meist kommt es zu häufigen, oft therapieresistenten epileptischen Anfällen. Der Sehverlust wird wegen der anderweitigen schweren neurologischen Störungen oft erst spät bemerkt. Die Lebenserwartung liegt bei 10 bis 15 Jahren.
  • Juvenile NCL: Krankheitsbeginn ist meist im frühen Schulalter, also zwischen fünf und sieben Jahren und fällt meist durch den fortschreitenden Verlust der Sehfähigkeit auf. Später treten kognitive Schwierigkeiten, motorische Störungen und epileptische Anfälle auf. Mit fortschreitender Krankheit geht das Sprachvermögen verloren und es kommt zur Bewegungsunfähigkeit, Schluckbeschwerden und Atemstillstand.
  • Adulte NCL: Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei rund 30 Jahren und macht sich mit variablen Erstsymptomen wie Wesensveränderungen und Verlust der Leistungsfähigkeit bemerkbar. Diese Form kann als einzige auch dominant vererbt werden.

Gen

Gen/-/gene

Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.

Gen

Gen/-/gene

Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.

Frühling 2001: Tim Husemann ist sechs Jahre alt, ein normaler Junge und scheinbar völlig gesund. Er lernt mühelos und spielt gerne mit anderen Kindern. Überhaupt ist er seinem Alter entsprechend entwickelt, wie ein Blick ins gelbe U-​Heft verrät – das Heft, in das die Ergebnisse der regelmäßigen Kindervorsorgeuntersuchungen eingetragen werden. Lediglich eine leichte Sehschwäche hat das Kind. Als Tim bei einer Autofahrt Buchstaben aus größerer Entfernung nicht mehr erkennt, denkt sein Vater, Frank Husemann, an Kurzsichtigkeit. Doch Tims Sehkraft verschlechtert sich rapide. So schnell, dass seine Eltern und Ärzte aufmerksam werden. Genauere Untersuchungen ergeben, dass sich Tims Netzhaut langsam abbaut. Der Junge wird zwangsläufig erblinden.

Schlimmer noch: Tim leidet an Neuronaler Ceroid-​Lipofuszinose, kurz NCL, einer Form von Kinderdemenz. NCL zählt zu den neurodegenerativen Erkrankungen: Die Nervenzellen der Betroffenen sterben allmählich. Die Diagnose kommt einem Todesurteil gleich. Nach und nach wird der Junge alle seine Fähigkeiten verlieren, bis er nicht einmal mehr selbständig schlucken und atmen kann. Schließlich wird er im Alter von ungefähr 25 bis 30 Jahren sterben.

Netzhaut

Netzhaut/Retina/retina

Die Netzhaut oder Retina ist die innere mit Pigmentepithel besetzte Augenhaut. Die Retina zeichnet sich durch eine inverse (umgekehrte) Anordnung aus: Licht muss erst mehrere Schichten durchdringen, bevor es auf die Fotorezeptoren (Zapfen und Stäbchen) trifft. Die Signale der Fotorezeptoren werden über den Sehnerv in verarbeitende Areale des Gehirns weitergeleitet. Grund für die inverse Anordnung ist die entwicklungsgeschichtliche Entstehung der Netzhaut, es handelt sich um eine Ausstülpung des Gehirns.
Die Netzhaut ist ca 0,2 bis 0,5 mm dick.

Neurodegeneration

Neurodegeneration/-/neurodegeneration

Sammelbegriff für Krankheiten, in deren Verlauf Nervenzellen sukzessive ihre Struktur oder Funktion verlieren, bis sie teilweise sogar daran zugrunde gehen. Vielfach sind falsch gefaltete Proteine der Auslöser – wie etwa bestimmte Formen der Eiweiße Beta-​Amyloid und Tau im Falle von Alzheimer. Bei anderen Krankheiten, beispielsweise bei Parkinson oder Chorea Huntington, werden Proteine innerhalb der Neurone nicht richtig abgebaut. In der Folge lagern sich dort toxische Aggregate ab, was zu den jeweiligen Krankheitserscheinungen führt. Während Chorea Huntington eindeutig genetisch bedingt ist, scheint es bei Parkinson und Alzheimer allenfalls bestimmte Ausprägungsformen von Genen zu geben, welche ihre Entstehung begünstigen. Keine dieser neurodegenerativen Erkrankungen kann bisher geheilt werden.

Neuron

Neuron/-/neuron

Das Neuron ist eine Zelle des Körpers, die auf Signalübertragung spezialisiert ist. Sie wird charakterisiert durch den Empfang und die Weiterleitung elektrischer oder chemischer Signale.

NCL – vielfältige Krankheitsformen

Hinter der Bezeichnung „NCL“ verbirgt sich gleich eine ganze Reihe von seltenen Demenzerkrankungen im Kindesalter. Sie werden in der Regel autosomal-​rezessiv vererbt. Das heißt, wenn beide gesunden Elternteile ein krankes Gen tragen und dieses an ihr Kind vererben, wird dieses an NCL erkranken.

Traditionell werden die unterschiedlichen Formen nach dem Alter eingeteilt, in dem die Betroffenen erkranken: von der angeborenen NCL, die sich bereits bei der Geburt bemerkbar macht, über im Säuglings– und Kleinkindalter beginnende Formen bis hin zu einer im Erwachsenenalter auftretenden Variante. Tim selbst leidet an einer Form, die sich meist im frühen Schulalter zeigt. „Grob gesagt, gilt: Je früher die Krankheit ausbricht, umso schneller verläuft sie und umso früher führt sie zum Tod“, sagt Robert Steinfeld, Kinderneurologe am Universitätsklinikum Göttingen.

Genetisch, das weiß man heute, ist das Krankheitsspektrum noch vielfältiger: 14 verschiedene Gendefekte sind bekannt, die zu NCL-​Erkrankungen führen können. „Vermutlich sind es sogar noch mehr“, sagt Steinfeld. Die bekannten Defekte betreffen unterschiedliche Eiweißmoleküle. Bei einigen kennt man bislang nicht einmal die Funktion. Entsprechend ist auch die Krankheit nahezu unverstanden.

Was man weiß, ist, dass die vielfältigen Gendefekte letztlich alle dazu führen, dass sich in den Körperzellen der Betroffenen (wachsartige) Ceroid-​Lipofuszine ansammeln: Abfallstoffe des Zellstoffwechsels. Normalerweise werden diese Stoffe in speziellen Zellorganellen, so genannten Lysosomen, abgebaut. Unklar ist bislang, wie die Defekte und die Ansammlung von Abfallstoffen zur Neurodegeneration führen – und weshalb vor allem Nervenzellen absterben, während andere Körperzellen keinen offensichtlichen Schaden nehmen.

Tim durchlebt seit seiner Diagnose eine typische grausame NCL-​Biographie. In weniger als zwei Jahren verliert er sein Augenlicht vollständig. Als Zehnjähriger besucht er eine Blindenschule, doch kann er den Lernstoff nicht mehr recht behalten. So lernt er an einem Tag erste Buchstaben der Blindenschrift und hat sie am nächsten Tag bereits wieder vergessen. Nach und nach leiden die Motorik und das Sprachvermögen. Im Alter von 13 Jahren treten erste epileptische Krampfanfälle auf. Tim ist immer häufiger auf den Rollstuhl angewiesen.

Als besonders problematisch erlebt sein Umfeld die Pubertät des Jungen – eine Besonderheit bei der im Schulalter ausbrechenden NCL. Wie andere Jugendliche kämpft Tim mit hormonellen Umstellungen und Gefühlschaos. Doch ihm bleibt auf Grund seiner Sprachprobleme keine Möglichkeit, seine Empfindungen auszudrücken. Stimmungsschwankungen und permanente Unruhe und Nervosität sind die Folge. Mit 16 Jahren kann er nur noch mit Hilfe stehen und auch nur noch wenige Minuten lang. Selbst das Schlucken fällt ihm schwer. Normale Mahlzeiten werden unmöglich. Früher oder später wird er künstlich ernährt werden müssen.

Gen

Gen/-/gene

Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.

Neurodegeneration

Neurodegeneration/-/neurodegeneration

Sammelbegriff für Krankheiten, in deren Verlauf Nervenzellen sukzessive ihre Struktur oder Funktion verlieren, bis sie teilweise sogar daran zugrunde gehen. Vielfach sind falsch gefaltete Proteine der Auslöser – wie etwa bestimmte Formen der Eiweiße Beta-​Amyloid und Tau im Falle von Alzheimer. Bei anderen Krankheiten, beispielsweise bei Parkinson oder Chorea Huntington, werden Proteine innerhalb der Neurone nicht richtig abgebaut. In der Folge lagern sich dort toxische Aggregate ab, was zu den jeweiligen Krankheitserscheinungen führt. Während Chorea Huntington eindeutig genetisch bedingt ist, scheint es bei Parkinson und Alzheimer allenfalls bestimmte Ausprägungsformen von Genen zu geben, welche ihre Entstehung begünstigen. Keine dieser neurodegenerativen Erkrankungen kann bisher geheilt werden.

Neuron

Neuron/-/neuron

Das Neuron ist eine Zelle des Körpers, die auf Signalübertragung spezialisiert ist. Sie wird charakterisiert durch den Empfang und die Weiterleitung elektrischer oder chemischer Signale.

Ärzten sind die Hände gebunden

„Die Diagnose NCL ist extrem deprimierend, weil man den Eltern sagen muss, dass es für ihr Kind keine Hoffnung gibt“, sagt der Kinderneurologe Steinfeld. Als einer der deutschlandweit wenigen Spezialisten behandelt er in der Uniklinik in Göttingen Kinder mit NCL. „Was wir tun können, ist die Lebensqualität der Kinder so weit wie möglich zu verbessern, und damit auch ihre Lebenserwartung ein wenig zu verlängern“, sagt er.

So lassen sich Epilepsien und spastische Krämpfe teilweise mildern. Geeignete orthopädische Hilfsmittel unterstützen eine Zeit lang die Gehfähigkeit und leichtgängige Rollstühle helfen den Familien, mobil zu bleiben. Speziell auf das betroffene Kind zugeschnittene Pflege hilft, zusätzliche gesundheitliche Belastungen zu vermeiden. Im fortgeschrittenen Stadium verhindert ein medikamentöses Hemmen des unkontrollierten Speichelflusses ein ständiges Verschlucken. Und Magensonden ermöglichen eine künstliche Ernährung. Doch letztlich sind den Ärzten die Hände gebunden. Die Krankheit lässt sich nicht aufhalten.

Eine Ausnahme könnte die NCL bilden, die im Kleinkindalter beginnt. Sie ist die häufigste Form, bei der ein Gen namens CLN2 betroffen ist. Es verschlüsselt den Bauplan für ein Enzym, das direkt am Abbau von Abfallprodukten in den Lysosomen beteiligt ist. Vieles deutet darauf hin, dass eine Gabe des Enzyms direkt in die Gehirnflüssigkeit der kleinen Patienten die Abfallbeseitigung in den Lysosomen wieder ankurbelt und so die Krankheit zumindest eine Zeit lang aufhalten kann. Derzeit prüft eine von der Universitätskinderklinik in Hamburg geleitete internationale klinische Studie diesen Therapieansatz.

Erste Ergebnisse sind vielversprechend – auch wenn das Ersatzenzym bei dieser Behandlungsform lebenslang verabreicht werden muss. Eine vollständige Heilung lässt sich auf diesem Weg jedoch nicht erzielen. Den betroffenen Kindern und ihren Familien gewährt diese Therapieform lediglich Aufschub.

Gen

Gen/-/gene

Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.

Gemeinsamkeiten mit der Alzheimer-​Demenz?

Denkbar ist ein vergleichbarer Behandlungsansatz auch bei der NCL des Säuglingsalters, bei der ebenfalls ein Enzym in den Lysosomen betroffen ist. Bei der Krankheitsform, die im Schulalter beginnt, ist diese Herangehensweise dagegen nicht möglich. Hier liegt der Defekt meist im CLN3-​Gen, das ein so genanntes Transmembranprotein verschlüsselt: Es ist fest mit der Hülle der Lysosomen verwoben. Ersetzen lässt es sich daher nicht so ohne Weiteres.

Dennoch keimt derzeit auch für diese NCL-​Form eine vage Hoffnung. Guido Hermey vom Zentrum für Molekulare Neurobiologie in Hamburg ist der Funktion des CLN3-​Proteins auf der Spur. Genauer gesagt, fahndet er nach den Interaktionspartnern des Eiweißmoleküls. „Wir wollen das Netzwerk erfassen, in dem das Protein agiert, um so besser zu verstehen, welche Rolle es beim Abbau der Stoffwechselprodukte in den Lysosomen spielt“, erklärt der Biologe. Mit diesem Wissen lässt sich leichter nach Ansatzpunkten für neue Behandlungsmethoden suchen.

Hermey hat aber noch eine andere interessante Beobachtung gemacht: „Es sieht danach aus, als ob eine biochemische Schnittstelle zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer besteht.“ Der Biologe hat im Netzwerk des CLN3-​Proteins Interaktionspartner ausgemacht, die auch bei der bekannten Demenzerkrankung (Alzheimer – eine Krankheit macht Geschichte) eine Rolle spielen. Genaueres möchte er dazu noch nicht verraten. Die Forschungsarbeiten in diesem Feld stehen erst am Anfang. Doch wenn sich der Verdacht bestätigt, könnte das direkt zum besseren Verständnis der im Schulalter beginnenden NCL beitragen.

Mehr noch: Alzheimer ist im Gegensatz zur NCL eine häufige Erkrankung. Entsprechend wird viel Geld in die Erforschung dieser Demenz gesteckt. Bei der NCL dagegen findet genau wie bei anderen seltenen Erkrankungen relativ wenig Forschung statt. „Wenn sich bestätigt, dass ein biologischer Zusammenhang zwischen Alzheimer und dieser Form von NCL besteht, könnte das die NCL-​Forschung beflügeln“, so Hermey.

Tim wird das nicht mehr helfen. Er ist heute fast zwanzig Jahre alt. Das Sprachverständnis des jungen Mannes entspricht dem eines Kleinkindes. Er selbst kann sich anderen gegenüber kaum noch verständlich machen. Vielleicht bleiben ihm noch 10 Jahre. Dann wird er seinen Kampf gegen die NCL endgültig verlieren – bettlägerig, unfähig zu kommunizieren, zu schlucken und letztlich zu atmen. Aber es gibt Hoffnung für die Zukunft, wenn auch nur eine vage.

Neurodegeneration

Neurodegeneration/-/neurodegeneration

Sammelbegriff für Krankheiten, in deren Verlauf Nervenzellen sukzessive ihre Struktur oder Funktion verlieren, bis sie teilweise sogar daran zugrunde gehen. Vielfach sind falsch gefaltete Proteine der Auslöser – wie etwa bestimmte Formen der Eiweiße Beta-​Amyloid und Tau im Falle von Alzheimer. Bei anderen Krankheiten, beispielsweise bei Parkinson oder Chorea Huntington, werden Proteine innerhalb der Neurone nicht richtig abgebaut. In der Folge lagern sich dort toxische Aggregate ab, was zu den jeweiligen Krankheitserscheinungen führt. Während Chorea Huntington eindeutig genetisch bedingt ist, scheint es bei Parkinson und Alzheimer allenfalls bestimmte Ausprägungsformen von Genen zu geben, welche ihre Entstehung begünstigen. Keine dieser neurodegenerativen Erkrankungen kann bisher geheilt werden.

Demenz

Demenz/Dementia/dementia

Demenz ist ein erworbenes Defizit kognitiver, aber auch sozialer, motorischer und emotionaler Fähigkeiten. Die bekannteste Form ist Alzheimer. „De mentia“ bedeutet auf Deutsch „ohne Geist“.

zum Weiterlesen:

  • Information und Forschungsförderung durch die NCL-​Stiftung (27.02.2015) (zur Website).
  • Hilfe für Betroffene und ihre Familienangehörigen, NCL-​Gruppe Deutschland e.V. (16.02.2015)
    (zur Website)
  • Informationen für Betroffene, Angehörige und Ärzte, NCL-​Netz (16.02.2015) (zur Website)
  • NCL-​Sprechstunden am Universitätsklinikum Hamburg-​Eppendorf (16.02.2015) (zur Website)
  • Schulz, A., Kohlschütter, A.: Neuronale Zeroidlipofuszinosen (NCL), Metabolische Demenzkrankheiten im Kindesalter. Monatsschr Kinderheilkd 160, 2012. (Volltext)
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