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Endocannabinoide

Unser Körper produziert Substanzen, die ähnlich wie Haschisch wirken. Sie sorgen zwar nicht für rauschhafte Verzückung, aber sie bieten vielversprechende Ansatzpunkte für neue Medikamente – das allerdings nicht ohne Risiken.

Copyright: Meike Ufer


Manche Forschungsergebnisse entstehen auf merkwürdigen Wegen. So wie die von Beat Lutz. Der Schweizer Biochemiker hat sich der Untersuchung des Gedächtnisses verschrieben – wegen der Wirkung von Cannabis. Schon lange war bekannt, dass die Droge neben ihrer berauschenden Wirkung die Gedächtnisleistung vermindert. Anfang der 90er Jahre hatte man die Rezeptoren entdeckt, an denen die Cannabis-Wirkstoffe im Körper andocken, und kurz darauf zugehörige körpereigene Signalstoffe, die Endocannabinoide (siehe Info-Kasten).

So beschloss Beat Lutz 1997, mit seiner neugegründeten Forschungsgruppe das Gen in den Fokus zu nehmen, das für die Cannabis-Bindungsstelle an Nervenzellen – kurz CB1 – codiert. Er ahnte nicht, welche Folgen das haben würde.

Das Wichtigste in Kürze

  • Wirkstoffe aus der Hanfpflanze, wie zum Beispiel THC, docken im Körper an die Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 an. Körpereigene Botenstoffe, welche diese Bindungsstellen aktivieren, heißen Endocannabinoide.
  • Das Endocannabinoid-System ist noch nicht vollständig verstanden, hat aber eine wichtige Schutzfunktion: Es wird bei übermäßigem Stress aktiv und hilft dem Körper, zum Normalzustand zurückzufinden.
  • Endocannabinoide helfen im Körper, verschiedenste Vorgänge zu regeln – für entsprechend unterschiedliche Leiden hofft man, auf dieser Basis neue Medikamente zu entwickeln: von Angst und Depressionen über Schmerzen und Fettleibigkeit bis zu chronischen Entzündungen.

Entdeckung der Endocannabinoide

Um 1990 fand man heraus, dass die psychoaktive Substanz THC an spezielle Cannabinoid-Rezeptoren im Gehirn bindet – Ursache der bekannten Wirkungen wie Euphorie, Entspannung, Leichtsinn oder verminderte Problemlösungsfähigkeit. Da wenig plausibel schien, dass die Evolution im Gehirn ein Schloss eigens für einen Schlüssel hervorbringt, der nur in der Hanfpflanze zu finden ist, machte man sich auf die Suche nach körpereigenen Bindungspartnern, den „endogenen Cannabinoiden“. Als erste derartige Substanz konnte man 1992 aus Schweinehirnen Anandamid isolieren, dessen Name sich vom Sanskrit-Wort für „inneres Entzücken“ herleitet. Eine analoge Entwicklung hatte in den 1970er Jahren zur Entdeckung der Endorphine (von „endogenes Morphin“) geführt: Zunächst entdeckte man Rezeptoren für Opioide wie Morphium, dann erst die zugehörigen Botenstoffe.

Streit um Cannabis-Legalisierung

Auf Basis der Erkenntnisse über das Endocannabinoid-System plädieren Wissenschaftler wie Beat Lutz gegen eine Legalisierung von Haschisch und Marihuana. „Wir wissen inzwischen, dass das Endocannabinoid-System eine sehr wichtige Funktion bei der Entwicklung des Nervensystems hat“, erklärt Lutz. Das gelte besonders für den Cortex, dessen Entwicklung sich bis etwa zum Alter von 20 Jahren hinziehe. Cannabis-Konsum im jugendlichen Alter könne deshalb verheerende Folgen haben: „Die Verdrahtung des Gehirns wird irreversibel verändert.“ Außerdem sei Cannabis heute nicht das gleiche wie Cannabis vor 40 Jahren, das Hippies und 68er massenhaft konsumierten: Die Züchtung habe den Anteil des psychoaktiven und möglicherweise suchterzeugenden THC immer weiter in die Höhe getrieben, während andere Cannabinoide mit zum Teil gegensteuernder Wirkung in sehr viel geringerer Konzentration enthalten seien. Dadurch litten Cannabis-Konsumenten heute auch viel öfter unter Höllentrips, Panikattacken und psychoseartigen Zuständen.

Die Forscher machten sich daran, Mäuse genetisch so zu manipulieren, dass sie keinen CB1-Rezeptor mehr besitzen – in der Erwartung, damit eine Quelle auszuschalten, die Störfeuer bei der Gedächtnisbildung verursachen kann. „Die Hypothese war, dass Mäuse ohne diesen Rezeptor besser lernen“, erzählt Lutz , der heute Physiologische Chemie an der Universität Mainz lehrt. „Gefunden haben wir dann allerdings Überraschendes.“

Körpereigener Tausendsassa

Die Erforschung des Cannabis-Rezeptors und der zugehörigen Signalstoffe – zusammen als Endocannabinoid-System bezeichnet – erwies sich als wissenschaftliche Goldgrube. Es zeigte sich, dass das Endocannabinoid-System in ganz unterschiedlichen Prozessen eine wichtige Regelungsfunktion hat. Ob bei der Speicherung traumatisierender Erinnerungen, dem Energiestoffwechsel oder der Entwicklung des Nervensystems im Embryo: Immer sind die Cannabis-Rezeptoren beteiligt. Auch bei Stress, Reizüberflutung und anderen Überlastungen scheinen sie dem Körper zu helfen, eine Balance zu finden und Reaktionen zu dämpfen.

Bei den beteiligten Forschern, die immer neue Facetten des körpereigenen Cannabinoid-Systems entdecken, sorgt es dagegen für anhaltende Erregung. „Bunt wie ein Wiesenblumenstrauß“ seien die Wirkungen, sagt Carsten Wotjak vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München, der sich ebenfalls intensiv mit dem Endocannabinoid-System beschäftigt.

Dabei gilt es zunächst eine grundlegende Unterscheidung zu treffen: Zwar docken die körpereigenen Cannabinoide an dieselben Rezeptoren wie Tetrahydrocannabiol (THC), der Hauptwirkstoff des aus der Hanfpflanze gewonnenen Cannabis. Während THC sich allerdings über die Blutbahn überall in Körper und Gehirn verbreitet und so überall Rezeptoren aktiviert, wirken die körpereigenen Botenstoffe nur an den begrenzten Arealen im Gehirn, in denen sie ausgeschüttet werden – und damit je nach Situation ganz unterschiedlich.

Ein etwas anderer Neurotransmitter

So können die Endocannabinoide bereits in ihrer Grundfunktion bei der Kommunikation zwischen Nervenzellen gegensätzliche Wirkung entfalten. Nachdem die CB1-Rezeptoren und die zugehörigen Signalstoffe – die bekanntesten heißen Anandamid und 2-Arachidonyl-Glycerin (2-AG) – in den 1990ern entdeckt worden waren, hat sich gezeigt, dass sie als Neurotransmitter wirken, sich aber von anderen bekannten derartigen Substanzen deutlich unterscheiden. Neurotransmitter: Botenmoleküle im Gehirn

Als fettartige Moleküle (Lipide) gehören sie chemisch einer anderen Stoffklasse an, zudem werden sie nicht wie andere Neurotransmitter auf Vorrat erzeugt und in kleinen Bläschen gespeichert, sondern erst bei Bedarf hergestellt. Vor allem aber wirken sie in umgekehrte Richtung: Läuft die normale Kommunikation an einer Synapse von Neuron A zu Neuron B, so kann Neuron B Endocannabinoide ausschütten und damit rückwirkend Neuron A beeinflussen, das die entsprechenden Rezeptoren besitzt.

Lautstärkeregler für Impulsivität

Den Effekt vergleicht Wotjak mit einem Lautstärkeregler, den man herunterdreht, wenn die Lautstärke zu groß wird: Das Endocannabinoid-System tritt in Aktion, wenn die Signalübertragung an der Synapse eine bestimmte Intensität erreicht hat, und reduziert diese. Je nach Art der Synapse hat das unterschiedliche Auswirkungen: Bei einer erregenden Synapse, die Neuron B dazu bringen könnte, selbst zu feuern, wird die Erregung gehemmt – bei einer hemmenden Synapse, die Neuron B eher vom Feuern abhält, wird die hemmende Wirkung gehemmt, was unterm Strich mehr Erregung bedeutet.

Dass dies nicht nur in der Theorie gegensätzliche Effekte sind, konnte Beat Lutz nachweisen. Er hat seine Mäuse-Methode im Lauf der Jahre verfeinert und kann inzwischen Cannabinoid-Bindungsstellen selektiv in bestimmten Gewebetypen ausschalten. „Nimmt man den Rezeptor nur in anregenden Neuronen weg, werden die Tiere impulsiver, streitsüchtiger und sehr ängstlich“, erzählt der Forscher. „Nimmt man den Rezeptor dagegen in hemmenden Neuronen weg, kämpfen die Tiere weniger, sind aber auch weniger ängstlich als ihre Artgenossen.“

Ein wichtiger Meilenstein der Endocannabinoid-Forschung war Lutz zufolge die Erkenntnis, dass der CB1-Rezeptor auch außerhalb des zentralen Nervensystems wichtige Funktionen hat. War man zunächst davon ausgegangen, dass im restlichen Körper vor allem ein anderer Cannabinoid-Rezeptor, CB2, eine Rolle spielt, hat man CB1 nach und nach in allen möglichen Körpergeweben entdeckt, von inneren Organen über Fettpolster und Muskeln bis hin zu Gefäßwänden.

Mittel gegen Fettsucht

„Für die klinische Anwendung könnten sich die nicht-neuronalen Funktionen womöglich sogar als die relevanteren erweisen“, meint Lutz. Die Funktionen von CB1 in anderen Körpergeweben kann Lutz mit seiner Methode ebenso untersuchen. Er berichtet, dass CB1 etwa im Hinblick auf die Darmerkrankung Morbus Crohn wichtig zu sein scheint. Für noch mehr Patienten könnte von Bedeutung sein, dass CB1 – im Gehirn sowie im restlichen Körper  – die Gewichtszunahme regelt. Blockiert man den Rezeptor durch eine chemische Substanz, ohne ihn zu aktivieren, dann geht der Appetit zurück. Das funktioniert auch beim Menschen: Rimonabant, ein entsprechender Wirkstoff, kam 2006 als Mittel gegen Fettleibigkeit auf den Markt.

Das Problem: Zwar wirkt Rimonabant nicht berauschend wie THC aus Cannabis – wie jenes gelangt es aber zu allen CB1-Rezeptoren, auch im Gehirn. „Grundlagenforscher haben deshalb von vornherein gewarnt“, sagt Carsten Wotjak. In Situationen, in denen das körpereigene Schutzsystem gebraucht werde, seien Probleme programmiert gewesen. 2008 wurde Rimonabant wegen Nebenwirkungen wie Angst, Depressionen und Selbstmordgedanken vom Markt genommen. Pharmakologen sind nun auf der Suche nach Alternativen mit gleicher Wirkung, die aber die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren und deshalb keine psychischen Nebenwirkungen hervorrufen können.

Hilfe gegen Angst und Depression?

Eine andere Linie der Endocannabinoid-Forschung zielt gerade auf die Wirkungen in Nervensystem und Gehirn. In diese Richtung wies bereits Lutz’ erstes vielbeachtetes Ergebnis um die Jahrtausendwende: Mäuse ohne CB1-Rezeptor vergaßen im Lauf der Zeit traumatische Erfahrungen nicht, wie es gewöhnlich geschieht, sondern reagierten dauerhaft ängstlich auf negativ besetzte Reize. Im Umkehrschluss heißt das: Stimuliert man CB1-Rezeptoren per Medikament, könnte dies helfen, angstbesetzte Erinnerungen aus dem Gedächtnis zu löschen. Und aus anderen Studien sind weitere Wirkungen mit therapeutischem Potenzial bekannt: Cannabinoide entspannen, lindern chronische Schmerzen und helfen Krebspatienten während einer Chemotherapie gegen Übelkeit und Erbrechen.

Synthetische Bindungspartner für die CB1-Rezeptoren zu verabreichen, ist allerdings problematisch, wie Carsten Wotjak erklärt: „Wenn sie das einer Maus geben, ist sie stoned.“ Neben der berauschenden Wirkung ist der Gewöhnungseffekt ungünstig: Die Wirkung lässt schnell nach, weil der Körper auf die regelmäßige Stimulation dadurch reagiert, dass er CB1-Rezeptoren abbaut. „Man setzt deshalb darauf, die Wirkung der körpereigenen Cannabinoide, speziell des Anandamids, zu stärken.“ Ähnlich wie viele gängige Antidepressiva den Abbau des Neurotransmitters Serotonin hemmen, gehe es hier darum, die Wiederaufnahme oder die Verstoffwechselung von Anandamid hinauszögern.

Substanzen, die das bewerkstelligen, kennt man. Die klinische Erprobung befindet sich allerdings noch in einer frühen Phase. Bis entsprechende Mittel gegen Angst, Depression oder Schmerzen auf dem Markt kommen, kann es – wenn überhaupt – Jahre dauern.

Promiskuitive Moleküle

Bis dahin dürfte auch die nach wie vor aktive Grundlagenforschung in Sachen Endocannabinoide noch so manche neue Überraschung zutage fördern. „Je tiefer man schürft, desto komplizierter wird es“, konstatiert Carsten Wotjak. Und so ist es vielleicht kein Wunder, wenn Beat Lutz auch noch nach 15 Jahren Forschung erzählt, dass ihn immer wieder neu erstaune, wie viel von den körpereigenen Cannabinoiden abhänge – und mit einem Augenzwinkern sagt: „Die Cannabinoide haben mich süchtig gemacht – süchtig danach, immer weiter zu forschen.“

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Infos zum Beitrag
Datum:
02.07.2012
Wissenschaftliche Betreuung:
Prof. Dr. Dieter K. Meyer
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