Moleküldetektive

Jeder kennt diesen verflixten Moment: Man weiß genau, was man sagen möchte, das passende Wort möchte einem aber partout nicht in den Sinn kommen. Solche kleinen, alltäglichen Aussetzer werden mit zunehmendem Alter häufiger. Denn auch das Gehirn verändert sich mit den Lebensjahren und ist nicht mehr so leistungsfähig wie es einmal war. Zumindest bei den meisten von uns.

Gerade am Ende des Lebens zeigt sich besonders eindrücklich, wie wichtig ein gut funktionierendes Gehirn ist. Dann, wenn es Neues nicht mehr so bereitwillig aufnimmt oder gar Lücken entwickelt. Auch vor diesem Hintergrund wollen Forschende so viel wie möglich über die Mechanismen hinter der Erinnerung herausfinden. Doch die erweisen sich als erstaunlich vielseitig. Und kleinteilig.

Einst hofften Fachleute aus dem elektrischen Konzert der Nervenzellen, seiner Frequenz und Intensität herauszulesen, was im Gehirn gespeichert ist. Von Gedächtnisspuren und Gedankenabdrücken ist die Rede. Von spezifischen Mustern, die feuernde Neurone im Gehirn hinterlassen. Ein Nervenzell-Konzert – eine Botschaft: die Vorstellung ist so einfach wie verführerisch. Doch wäre es so simpel, wären die Neurowissenschaften wohl schon weiter. 

Zwar sagen die elektrischen Vorgänge durchaus etwas über die einbezogenen Hirnareale aus. Sogar Aussagen darüber, auf welche Reize eine Nervenzelle reagiert, sind möglich. Aber über die eigentlichen Gedankeninhalte und ihre Verarbeitung verrät die Elektrophysiologie kaum etwas. 

Michael Kreutz, Neurowissenschaftler am Leibniz-Institut für Neurobiologie in Magdeburg, sagt: „Was wir vor allem in den letzten zwanzig Jahren aus der Grundlagenforschung gelernt haben, ist, dass es komplexer ist als gedacht.“ Immer tiefer dringen er wie auch andere Forschende deshalb nun in die Biochemie des Gehirns vor, mit dem Ziel Gedächtnisspuren eines Tages wirklich lesen und verstehen zu können. 

„Wir wollen im Netzwerk der Nervenzellen, die auf einen Reiz hin aktiviert werden, auch die zugehörige Genexpression in jeder Zelle mit auslesen. Die Gedächtnisspur ist nämlich auch in der Zelle selbst archiviert“, kündigt Kreutz an. In jedem betroffenen Neuron verändere sich das Ablesemuster, die Epigenetik, von hunderten, wenn nicht tausenden Genen. Das ist der Grund dafür, dass wir viele Dinge, die wir uns merken, auch langfristig behalten. „Wenn man das versteht, versteht man die Gedächtnisbildung. Und vor allem auch, warum sie so stabil ist“, so Kreutz.

Die Enträtselung der Gedächtnisspur über das Erfassen der Konnektivität und das Auslesen der Genexpression auf Einzelzellebene – „da sind wir noch nicht“, sagt er. Die Datenmenge ist riesig, die Messaufgabe gewaltig. Denn oft aktiviert ein Reiz tausende, wenn nicht zehntausende Nervenzellen in unterschiedlichen Hirnregionen. Die Pyramidenzellen der Großhirnrinde etwa, die ganz wesentlich sind für Kognition, können bis zu 15.000 Synapsen, also Verknüpfungen zu anderen Nervenzellen, aufweisen. Mehrere tausend Neurone kommunizieren dann miteinander. 

Mithilfe der Methode der spatial transcriptomics können Forschende prinzipiell die Expression der Gene in jeder Zelle samt ihrer Lokalisation im Gewebe ermitteln. Allerdings lassen sich mit dieser Technik nicht alle 21.000 kodierenden Gene zugleich auslesen, sodass die Forschenden schon zu einem gewissen Grad eingrenzen müssen, wonach sie schauen wollen.

„Wir kennen bereits wichtige Knotenpunkte, wo Genexpression reguliert wird. Der Transkriptionsfaktor CREB ist zum Beispiel ganz entscheidend“, erzählt Kreutz. Das Protein CREB wird über den NMDA-Rezeptor, einen fürs Lernen ganz fundamental wichtigen Ionenkanal, gesteuert. 

NMDA steht dabei für N-Methyl-D-Aspartat. „Der NMDA-Rezeptor ist ein Schlüsselmolekül“, sagt Kreutz. Wenn wir Neues mitbekommen, wird er aktiviert, indem der Neurotransmitter Glutamat an den Rezeptor bindet. Dann kommt es zu einem kräftigen Einstrom von Calcium in die Nervenzelle. Dieser wiederum bewirkt, dass sich der Gehalt verschiedener Proteine in der Synapse verändert – „kurz-, mittel- und auch langfristig“, betont der Neurowissenschaftler. Die Synapse antwortet infolge dieser Veränderungen anders auf denselben Reiz als zuvor: Sie wird verstärkt oder abgeschwächt. Diese Transformation der Synapse ist, so nimmt man an, eine molekulare Basis des Lernens. 

Der NMDA-Rezeptor steuert somit letztlich die synaptische Plastizität, also welche Nervenzellen miteinander in Verbindung treten und wie intensiv dieser Austausch ist. Damit hat er eine Schlüsselrolle für den Aufbau von Erinnerungen und Gedächtnis inne. Wird der Rezeptor pharmakologisch in einzelnen Hirnbereichen in Mäusen ausgeschaltet, beeinträchtigt das das Lernen maßgeblich. 

Bei neurodegenerativen Erkrankungen ist der NMDA-Rezeptor oft in Mitleidenschaft gezogen. Noch ehe kognitive Einschränkungen offensichtlich werden, lässt sich in Tiermodellen zur Demenz beobachten, dass die beiden für die Krankheit charakteristischen Schadensproteine Amyloid beta und Tau-Protein die Aktivität des Ionenkanals drosseln. In der Folge wird der Transkriptionsfaktor CREB nicht mehr gebildet. „Das ist eine Katastrophe für die Plastizität, sprich: für das Lernen“, betont Kreutz. 

Aber auch ohne eine Demenzerkrankung ändert sich mit dem Alter die Ausprägung des NMDA-Rezeptors, sodass er an Funktionen einbüßt. Medikamente werden deshalb mittlerweile sogar an diesem entscheidenden Ionenkanal getestet, um auszuloten, ob sie gegen das Vergessen helfen könnten.

Bald jedes Protein, das für die Kognition relevant ist, scheint auch auf den NMDA-Ionenkanal einzuwirken. Noch so ein prominentes Molekül der Grundlagenforschung ist „Klotho“. 

1997 entdeckten japanische Forscher das Protein in Mäusen. Fehlt es, alterten die Tiere vorzeitig. Sie bekamen Osteoporose, verkalkte Arterien und andere typische Alternszeichen. Die Pioniere tauften es auf den Namen einer mythischen griechischen Figur, die den Lebensfaden spinnt: „Klotho“.

Mittlerweile ist klar, dass es sich bei der Substanz um ein Hormon handelt, das in der Nebennierenrinde, aber auch im Gehirn gebildet wird. Es liegt in drei unterschiedlichen Varianten vor, die sich geringfügig in ihrer Proteinstruktur unterscheiden.  

Zwar kann Klotho die Blut-Hirnschranke gar nicht passieren. Dennoch gilt das Molekül als interessanter Kandidat im Kampf gegen Altersleiden des Gehirns. Denn der Spiegel der alpha-Form dieses Proteins im Blut sinkt mit den Jahren auf natürliche Weise ab; und je niedriger der Pegel, desto schlechter sind im Schnitt die kognitiven Fähigkeiten. 

Künstlich verabreicht verlängert alpha-Klotho in Tierexperimenten die Lebensspanne um bis zu 30 Prozent. Wird es älteren Rhesusaffen einmalig unter die Haut gespritzt, verbessern sich ihre kognitiven Fähigkeiten in den zwei folgenden Wochen. Die Substanz schützt vor dem geistigen Abbau und sorgt für die Ausbildung von Synapsen. Klotho gilt folglich ein prominenter Kandidat der Pharmaforschung, um die Alterung des Gehirns aufzuhalten.

„Wir haben gerade herausgefunden, dass Klotho auch am NMDA-Rezeptor bindet und die Expression von Proteinen in der Synapse verändert, aber nur in einem ganz bestimmten Bereich des Gehirns und in bestimmten Nervenzellen“, kündigt Kreutz eine seiner nächsten Veröffentlichungen an. 

Auch die Neurochemikerin Constanze Seidenbecher vom Leibniz-Institut für Neurobiologie in Magdeburg war auf der Suche nach neuen Proteinen im Gehirn, als sie in den 1990er Jahren, fast zeitgleich mit anderen Wissenschaftlern, Brevican entdeckte – ein Protein mit langen Zuckerketten. Solche Proteoglykane kannte man bereits bestens aus anderen Geweben, aber nicht aus dem Gehirn. Sie machen in anderen Organen typischerweise die extrazelluläre Matrix, also die Stützstrukturen, die die Zellen umgeben, aus. „Doch im Gehirn, dachte man damals, gäbe es gar keine extrazelluläre Matrix. Schließlich ist das Hirn weich und gestützt werden muss es nicht, da es im Nervenwasser unter der robusten Schädeldecke schwimmt.“

Doch tatsächlich sind auch die Nervenzellen im Gehirn von einem Geflecht an extrazellulärer Matrix umgeben, wie allmählich klar wurde. Die Matrix nimmt sogar bis zu 25 Prozent des Hirnvolumens ein. Die Nervenzellen selbst, vor allem aber die Gliazellen, produzieren das dreidimensionale Netz an Proteoglykanen. Es sorgt dafür, dass die Botenstoffe wie Glutamat, die an einer Synapse freigesetzt werden, nicht allzu weit wegdiffundieren, sondern lokal wirken. „Die Matrix sammelt vor Ort Ionen und Botenstoffe ein und gibt sie direkt wieder ab“, veranschaulicht Seidenbecher. Die extrazelluläre Matrix hat damit eine wichtige Puffer- und Speicherfunktion.

In ihren Experimenten in Hirnschnitten von Mäusen kann Seidenbecher die Matrix aus Proteoglykanen auch künstlich zersetzen, indem sie Enzyme wie Hyaluronidase oder Chondroitinase zugibt. Diese spalten die Zucker ab, sodass die Proteoglykane aus dem Netzwerk gelöst werden. Dieses Entfernen der Matrix um die Nervenzellen wirkt sich erstaunlicherweise erheblich auf die Synapsen und damit das Lernen aus – sie werden plastischer und verstärken sich.

Genau das geschieht auch, wenn wir Neues aufnehmen: Die Matrix um eine Synapse, darunter das prominente Molekül Brevican, wird gespalten, um den Ausbau der Synapse zu erlauben. Eingeleitet wird dieser Vorgang von einem äußeren Reiz: Und wiederum ist es der NMDA-Rezeptor, der die Freisetzung matrixabbauender Enzyme in Gang setzt. „Der Rezeptor ist der Koch und die Matrix ist der Kellner“, veranschaulicht Seidenbecher. 

Wer hätte das gedacht: Ein Teil des Geheimnisses, wie wir lernen, liegt folglich nicht in, sondern tatsächlich außerhalb der Nervenzellen. Entsteht dort Platz, indem die extrazelluläre Matrix gelockert wird, können wir leichter Neues lernen. Synapsen sprießen oder bauen sich aus. 

Besonders eindrucksvoll konnten Seidenbechers Kolleginnen und Kollegen die Relevanz der Matrix an Wüstenrennmäusen herausstellen. Diese Nagetiere haben ein extrem gutes Gehör. Die Forschenden konnten ihnen beibringen, über eine Hürde zu springen, sobald sie einen in der Tonhöhe aufsteigenden Pfeifton hörten. Bei einem absteigenden Pfeifton sollten sie indes sitzen bleiben. „Das haben sie superschnell gelernt“, berichtet Seidenbecher. 

Als die Forschenden die Regel jedoch umkehrten und von den trainierten Mäusen erwarteten, beim absteigenden Ton zu springen, taten sich die Tiere schwer. Nachdem sie jedoch eine kleine Menge eines matrixabbauenden Enzyms in die Hörrinde der Mäuse spritzten, konnten die Nagetiere zügig umlernen. „Ohne, dass sie die alte Regel vergaßen“, berichtet Seidenbecher. 

„Im Gehirn gibt es ein Wechselspiel zwischen Stabilität – also, dass ich nicht vergesse, wer ich bin – und Flexibilität – also, dass ich Neues lernen kann“, sagt die Forscherin. Dieses Wechselspiel wird maßgeblich von der extrazellulären Matrix organisiert. 

Mit zunehmendem Alter wird die Matrix allerdings unlöslicher und weniger flexibel. Einige Bestandteile wie das Proteoglykan Brevican nehmen ab Die Astrozyten produzieren davon immer weniger und setzen stattdessen Zytokine frei, die das Immunsystem herbeirufen und einen latenten Entzündungsprozess initiieren. Das ist ungünstig – und ein Merkmal des Alterns. Auch für die Geistesgaben ist das keine gute Nachricht.

Seidenbecher konnte inzwischen bereits belegen, dass Menschen bei Merk- und Denkaufgaben umso fehlerfreier und besser abschneiden, je mehr Brevican sie im Blut aufweisen. Das Molekül außerhalb der Nervenzellen gilt mittlerweile deshalb auch als heißer Kandidat, das tatsächliche, funktionsbezogene Alter des Gehirns im Verhältnis zum biologischen Alter vorherzusagen. Unter knapp 3000 analysierten Proteinen im Blut ist es einer der Stoffe, der am ehesten mit einer Demenz, mit Schlaganfällen und Bewegungsfähigkeit in Verbindung steht. Mehr Brevican steht dabei für geistige Fitness. 

„Manchmal werde ich gefragt, ob ich mir selbst Enzyme zum Abbau der extrazellulären Matrix ins Gehirn spritzen würde, um Neues schneller zu lernen“, erzählt Seidenbecher. „Um Himmels Willen“, antwortet sie dann. „Das ist eine Holzhammermethode und niemand weiß doch, was die Wüstenrennmäuse auf Kosten des schnelleren Umlernens eingebüßt haben.“ 

Die Neurochemikerin hält es da schon lieber mit ihren anderen Forschungsergebnissen. Der Brevican-Pegel wird neben den Genen maßgeblich vom Lebensstil beeinflusst: Nicht rauchen, kein Übergewicht und nicht zu viel Körperfett sind gut für den Schutzstoff des Gehirns.